Integrins avb3, avb5 and a5b1, key mediators of cell adhesion, differentiation, proliferation,
angiogenesis and tumor growth, have been considered very promising targets for
theranostic application. Due to the similarity of the RGD binding regions in
these integrins, the development of synthetic molecules with high activity and
selectivity for the different subtypes is a tricky goal to pursue. The majority
of the ligands described so far as selective integrin targeting has in fact
residual, yet significant, affinity for the other integrins, thus stimulating
extensive research to develop novel integrin specific molecules.
In 2006 our research group
designed by rational approach, in collaboration
with IC-CNR, and synthesized the first avb3 selective peptide, referred as RGDechi, a chimeric molecule encompassing
a cyclic portion containing the RGD triade for integrin binding and a linear
sequence derived from the C-terminal fragment of the echistatin protein to
confer specificity for b3 subunit. RGDechi was
opportunely labelled and deeply characterized both in preclinical in vitro and
in vivo cancer models. In order to improve its enzymatic stability and
pharmacokinetic properties, chemical modifications were also introduced.
Tra le integrine note, i
sottotipi recettoriali avb3, avb5 e a5b1, mediatori chiave dell'adesione, del differenziamento e della proliferazione
cellulare, nonchè dell’angiogenesi e della crescita tumorale, sono stati
considerati bersagli molto promettenti per la teranostica. A causa della
somiglianza in tali integrine della regione di legame che riconosce il motivo RGD
dei ligandi, lo sviluppo di molecole con elevata attività e selettività per i diversi
sottotipi recettoriali è un obiettivo difficile da perseguire. La maggior parte
dei ligandi descritti finora per i diversi sottotipi recettoriali ha, infatti,
un'affinità residua, ma significativa, anche per altri sottotipi, rendendo
necessario lo sviluppo di nuove molecole specifiche per le integrine
considerate.
Nel 2006 il nostro gruppo di
ricerca ha progettato su base razionale, in collaborazione con l’IC-CNR, e ha
sintetizzato il primo peptide selettivo per avb3, denominato RGDechi, una molecola chimerica che comprende una porzione
ciclica contenente la triade RGD e una sequenza lineare derivata dal frammento
C-terminale della proteina echistatina per la specificità. Il peptide RGDechi è
stato opportunamente marcato e ampiamente caratterizzato sia in vitro che in
vivo. Al fine di migliorarne la stabilità enzimatica e le proprietà
farmacocinetiche, sono state introdotte anche modifiche chimiche.
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