Description Descrizione: The public health has declared an international state of emergency due to the spread of a new coronavirus (SARS-CoV-2) representing a real pandemic threat so that to find potential therapeutic agents is a dire need.
Since any traditional drug discovery program is a time-consuming and costly process requiring decades to be completed, in silico repurposing of existing drugs should be the preferred way for rapidly selecting compounds.
The aim of this recent research line is to develop a combined experimental-computational platform for repurposing drugs against different protein targets involved in SARS-CoV-2 infection.
In this context, we focused not only on some already characterized targets for SARS-CoV-2 i.e. the main protease (MPro) and the papain-like protease, but also on two further emerging targets in the Spike protein sequence besides ACE2 interaction site: a new type of ganglioside-binding domain (GBD), which seems to reside exactly in the galectin-like domain and a RGD sequence, generated by evolutionary mutation, recognized by the membrane receptor integrins.
Moreover, our idea is that ligands modulating the interaction with integrins or, at the same level, with a sugar through the galectin-domain, could represent a suitable therapeutic application.
These indications open a new scenario for the future COVID-19 treatment where a multi-targeting therapy could be applied considering ACE2, integrin and galectin domain inhibitors. To this aim bioinformatics, biochemical, biophysical and cellular methodologies will be used.
La sanità pubblica ha dichiarato lo stato di emergenza internazionale a causa della diffusione di un nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) che rappresenta una vera e propria minaccia pandemica tanto che identificare potenziali agenti terapeutici è diventato estremamente urgente.
Poiché qualsiasi programma tradizionale di scoperta di farmaci è un processo lungo e costoso che richiede decenni per essere completato, la riproposizione in silico dei farmaci esistenti dovrebbe essere il modo migliore per selezionare rapidamente i composti.
Lo scopo di questa recente linea di ricerca è sviluppare una piattaforma combinata sperimentale-computazionale per riproporre farmaci contro diversi bersagli proteici coinvolti nell'infezione da SARS-CoV-2.
In questo contesto, ci siamo focalizzati non solo su alcuni target già caratterizzati per SARS-CoV-2, ovvero la “main protease” (MPro) e la “papain-like protease”, ma anche su due ulteriori target emergenti nella sequenza della proteina Spike oltre al sito di interazione ACE2: un nuovo tipo di dominio di legame ai gangliosidi (GBD), che sembra risiedere esattamente nel dominio simile alla galectina, e una sequenza RGD, generata da mutazioni durante l’evoluzione, riconosciuta dalle integrine, recettori di membrana. Inoltre, la nostra idea è che i ligandi che modulano l'interazione con le integrine o con uno zucchero, attraverso il dominio della galectina, potrebbero rappresentare un'adeguata applicazione terapeutica.
Queste indicazioni aprono un nuovo scenario per il futuro trattamento del COVID-19 in cui potrebbe essere applicata una terapia multi-targeting considerando ACE2, integrina e inibitori del dominio della galectina.
A tal fine verranno utilizzate metodologie bioinformatiche, biochimiche, biofisiche e di biologia cellulare.
Figures Figure:
Selected papers Lavori selezionati: Pirone L, Del Gatto A, Di Gaetano S, Saviano M, Capasso D, Zaccaro L, Pedone A Multi-Targeting Approach to Fight SARS-CoV-2 Attachment.E.Front Mol Biosci. 2020 Aug 3;7:186. doi: 10.3389/fmolb.2020.00186. eCollection 2020.
Fantini et al. Leveraging coronavirus binding to gangliosides for innovative vaccine and therapeutic strategies against COVID-19 B.B.R.C in press 2020
Delre P, Caporuscio F, Saviano M, Mangiatordi GF Repurposing Known Drugs as Covalent and Non-covalent Inhibitors of the SARS-CoV-2 Papain-Like Protease Front. Chem., 16 November 2020 | doi.org/10.3389/fchem.2020.594009
A multi-targeting approach to fight COVID-19 Un approccio multi-targeting per combattere COVID-19
Petraglia F, Singh AA, Carafa V, Nebbioso A, Conte M, Scisciola L, Valente S, Baldi A, Mandoli A, Petrizzi VB, Ingenito C, De Falco S, Cicatiello V, Apicella I, Janssen-megens EM, Kim B, Yi G, Logie C, Heath S, Ruvo M, Wierenga ATJ, Flicek P, Yaspo ML, Della Valle V, Bernard O, Tomassi S, Novellino E, Feoli A, Sbardella G, Gut I, Vellenga E, Stunnenberg HG, Mai A, Martens JHA, Altucci L * Combined HAT/EZH2 modulation leads to cancer-selective cell death(207 visite) Oncotarget (ISSN: 1949-2553electronic, 1949-2553linking), 2018 May 22; 9(39): 25630-25646. Impact Factor:5.008 DettagliEsporta in BibTeXEsporta in EndNote
Kim YH, Shin SW, Pellicano R, Fagoonee S, Choi IJ, Kim YI, Park B, Choi JM, Kim SG, Choi J, Park JY, Oh S, Yang HJ, Lim JH, Im JP, Kim JS, Jung HC, Ponzetto A, Figura N, Malfertheiner P, Choi IJ, Kook MC, Kim YI, Cho SJ, Lee JY, Kim CG, Park B, Nam BH, Bae SE, Choi KD, Choe J, Kim SO, Na HK, Choi JY, Ahn JY, Jung KW, Lee J, Kim DH, Chang HS, Song HJ, Lee GH, Jung HY, Seta T, Takahashi Y, Noguchi Y, Shikata S, Sakai T, Sakai K, Yamashita Y, Nakayama T, Leja M, Park JY, Murillo R, Liepniece-karele I, Isajevs S, Kikuste I, Rudzite D, Krike P, Parshutin S, Polaka I, Kirsners A, Santare D, Folkmanis V, Daugule I, Plummer M, Herrero R, Tsukamoto T, Nakagawa M, Kiriyama Y, Toyoda T, Cao X, Corral JE, Mera R, Dye CW, Morgan DR, Lee YC, Lin JT, Garcia Martin R, Matia Cubillo A, Lee SH, Park JM, Han YM, Ko WJ, Hahm KB, Leontiadis GI, Ford AC, Ichinose M, Sugano K, Jeong M, Park JM, Han YM, Park KY, Lee DH, Yoo JH, Cho JY, Hahm KB, Bang CS, Baik GH, Shin IS, Kim JB, Suk KT, Yoon JH, Kim YS, Kim DJ * Helicobacter pylori Eradication for Prevention of Metachronous Recurrence after Endoscopic Resection of Early Gastric Cancer(217 visite) N Engl J Med (ISSN: 0028-4793, 0028-4793linking, 1533-4406electronic), 2015 Jun; 30642104201566393291: 749-756. Impact Factor:59.558 DettagliEsporta in BibTeXEsporta in EndNote
342 Records (318 escludendo Abstract e Conferenze). Impact factor totale: 1478.553 (1385.885 escludendo Abstract e Conferenze). Impact factor a 5 anni totale: 1377.138 (1285.942 escludendo Abstract e Conferenze).
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