Iniziativa MERIT

MEdical Research in ITaly (MERIT)

L’iniziativa MEdical Research in ITaly (MERIT) nasce da un accordo tra il Consiglio Nazionale delle Ricerche ed il Ministero dell’Istruzione, dell'Università e della Ricerca (MIUR) per rispondere alle necessità del Mezzogiorno d’Italia relativamente al settore della ricerca biomedicale e per ovviare agli elementi di criticità che caratterizzano tale settore, tra cui l’assenza di un concreto piano strategico e di un coordinamento efficace e il ridotto numero di iniziative di collaborazione pubblico-privato.

 

Ambiti di intervento

Il “Programma MERIT” vuole creare l’opportunità di stimolare le attività nel settore della ricerca biomedica su “tematiche di interesse strategico” che possono determinare un potenziamento delle conoscenze attraverso:

  • Il miglioramento della comprensione degli eventi molecolari alla base dello sviluppo delle malattie;
  • L’individuazione di nuovi indicatori per applicazioni diagnostiche;
  • Lo sviluppo di nuovi strumenti per il monitoraggio dell’andamento della malattia e la personalizzazione della prognosi e della terapia;
  • L’identificazione di nuovi bersagli contro cui dirigere gli sforzi terapeutici futuri;
  • L’implemento delle attività di ricerca strettamente correlate allo sviluppo di nuove conoscenze clinico-diagnostiche.

Gli argomenti presenti nel Programma hanno tutti un grande rilievo dal punto di vista della ricerca “fondamentale” in quanto aree di interesse continuamente in evoluzione, competitive ed in grado creare opportunità per possibili ricadute industriali, specie nel campo della produzione di farmaci e di kit diagnostici e quindi socio-economiche.

Le cinque tematiche che sono state scelte e strutturate nel Programma riguardano le sotto indicate aree di interesse.

  1. Oncologia molecolare
  2. Medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale
  3. Diagnostica per immagini
  4. Invecchiamento e malattie neuro degenerative
  5. Malattie del metabolismo

1. Oncologia molecolare

I tumori rappresentano, dopo le patologie cardiovascolari, le principali cause di morte. Essi si manifestano quando si determina la perdita del normale controllo della crescita cellulare. Il “tumore” non rappresenta un solo tipo di patologia, ma oggi, sulla base delle caratteristiche morfologiche e molecolari, si differenziano in malattie tra loro diverse, ma tutte riconducibili ad alterazioni di uno o più processi fondamentali della vita come la proliferazione cellulare, il differenziamento, l’apoptosi.
Con la scoperta del materiale genetico, con il sequenziamento del “genoma umano”, con i progressi delle conoscenze di biologia e genetica molecolare e con l’ausilio delle nuove tecnologie si sono potuti comprendere molti dei meccanismi molecolari che sono modificati nei tumori.
La ricerca in “oncologia molecolare” ha prodotto, negli ultimi anni, nuove conoscenze e generato risultati scientifici di notevole interesse e a volte sorprendenti. Ha inoltre permesso di ottenere notevoli ricadute utili per la diagnosi e la terapia dei tumori tanto da determinare una diminuzione di morte riferite a queste patologie superiore al 2.5% per anno, mentre solo dieci anni or sono era inferiore all’1%.
Definire le cause e chiarire i meccanismi molecolari alla base di queste patologie rappresenta “la nuova frontiera” della ricerca internazionale per poter prevenire e curare i tumori. Compiti della ricerca oncologica sono:

  1. la definizione delle strategie per identificare le varianti geniche che normalmente contribuiscono alla salute e alla resistenza delle malattie ma che sono modificate nei tumori;
  2. studiare l’interazione tra geni e le possibili ricadute sui singoli individui e sulle popolazioni per identificare l’interazione tra costituzione genetica e fattori di rischio ambientale;
  3. adoperare le nuove conoscenze per sviluppare in modo razionale nuove innovative metodologie terapeutiche (gene terapy, anticorpi monoclinali, chemioterapici selettivi, ecc.).

2. Medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale

Una parte rilevante della spesa sanitaria dei paesi occidentali è dirottata ogni anno verso l’assistenza medica di pazienti affetti da alterazioni di tessuti ed organi, con un enorme impatto sociale sulla collettività.
L'importanza della ricerca nel settore della medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale deriva dal fatto che in futuro l'utilizzo di tessuti ingegnerizzati potrebbe ridurre la necessità della sostituzione di organi, favorendo l'eliminazione dei trapianti di organo, pratica chirurgica estrema che presenta ragguardevoli costi sociali oltre ad essere limitata dalla scarsa disponibilità di organi. Questa, unitamente ai problemi di rigetto dei tessuti/organi impiantati, confermano la necessità di sviluppare nuove metodologie e grazie al notevole progresso nella tecnologia biomedica è possibile oggi:

  1. attivare il processo di riparazione e rigenerazione dei tessuti ed organi danneggiati;
  2. sostituire i tessuti/organi danneggiati in modo irreversibile con tessuti/organi ingegnerizzati.

3. Diagnostica per immagini

Nel corso dell’ultimo decennio le metodologie diagnostiche hanno subito uno straordinario sviluppo nei diversi settori della clinica e della patologia dell’uomo. Uno sviluppo particolare hanno avuto le tecniche di imaging e di diagnostica molecolare.
E’ universalmente riconosciuto che solo integrando le informazioni acquisite attraverso tecniche e metodologie diverse si potrà ottenere il pieno utilizzo dei dati variamente acquisiti. Sotto questo specifico aspetto hanno particolare importanza le tecniche statistiche, quali le tecniche di data mining che consentono di estrarre da database di grandi dimensioni le informazioni implicite, ma nascoste, in base all’identificazione di pattern specifici.
L’integrazione dei dati ottenuti con le diverse tecniche di diagnostica per immagini e di biologia molecolare richiedono una validazione nella clinica e, ove opportuno, nell’animale da esperimento. Ciò presuppone necessariamente una interazione a rete tra i centri di ricerca che perseguono l’obiettivo della diagnostica integrata.
Come risultato finale l’integrazione virtuosa delle diverse tecniche di imaging e di biologia molecolare potrà portare ad una ottimizzazione dei percorsi diagnostici tale da offrire al medico la possibilità di personalizzare i suoi provvedimenti terapeutici.
I progressi in questo campo hanno un notevole impatto sociale oltre che specificatamente medico-sanitario.

4. Invecchiamento e malattie neurodegenerative

Nel corso degli ultimi decenni, la riduzione della natalità e l’allungamento della vita media in tutti i paesi industrializzati hanno determinato un progressivo invecchiamento della popolazione generale.
L’aumento dell’età media ha oggi un impatto socio-sanitario di grande interesse sia dal punto di vista scientifico che clinico perché è aumentata l’incidenza delle malattie correlate alla fascia di età al di sopra dei settanta anni come le cardiopatie, le malattie neurodegenerative e le patologie associate all’aterosclerosi.
L’invecchiamento è un processo fisiologico che comprende modificazioni morfologiche e funzionali che convergono in un declino generale delle funzioni di organi.
L’impegno della comunità scientifica è quello di comprendere, con ricerche molecolari, biochimiche e cellulari, come e perché si instaurano i fenomeni che provocano l’invecchiamento, per poter prevenire e curare le malattie che sono maggiormente debilitanti nella tarda età. Per fare ciò la comunità scientifica è impegnata a studiare le cause ed i meccanismi che danno luogo a patologie degenerative del sistema nervoso, a prevenire e a curare le cardiopatie e le patologie renali.
Le patologie neurodegenerative dell’anziano sono legate alle alterazioni degenerative del tessuto cerebrale, le più diffuse sono la malattia di Parkinson e quella di Alzheimer, che si caratterizzano con atrofia del tessuto cerebrale e perdita delle funzioni: la malattia di Parkinson provoca prevalentemente gravi disturbi motori mentre nella malattia di Alzheimer prevalgono quelle mnemoniche-cognitive e percettive.
Le cardiopatie e le patologie renali nell’anziano sono strettamente dipendenti da un insieme di fattori (metabolici, cellulari e vascolari) che favoriscono o determinano le alterazioni morfologiche e funzionali degli organi.
Per prevenire il decadimento funzionale nell’anziano si devono creare protocolli clinici che consentono l’attuazione di strategie di prevenzione, diagnosi precoce e nuove impostazioni terapeutiche. Per fare ciò il principale impegno della ricerca in questo campo è rivolto allo studio delle cause e dei meccanismi che provocano le alterazioni chimico/fisiche e biologiche delle cellule nell’età avanzata e nelle forme neurodegenerative.
L’interesse scientifico in campo internazionale in questa area è rappresentato, così come in 
questo programma di ricerca, dagli studi dei meccanismi che danno luogo alla formazione delle placche aterosclerotiche nelle patologia cardiovascolare e l”amiloidosi” nelle forme neurodegenerative cerebrali. Si ritiene, infatti, che la conoscenza delle cause e dei meccanismi che provocano queste alterazioni permetterà di identificare affidabili markers molecolari utili per la prevenzione e la cura. 
Un’altra area di grande interesse è rappresentata dagli studi genetici di queste patologie. E’ 
ormai accertato che il fenotipo sia delle degenerazioni cerebrali che cardiovascolari è correlato all’iperespressione di geni, come stabilito anche in studi controllati su famiglie, ed alla interazione di fattori genetici e ambientali che interferiscono tra loro.
Nel corso degli ultimi anni sono stati individuati diversi geni e loci genetici in pazienti 
appartenenti a famiglie in cui il morbo di Parkinson è trasmesso con modalità autosomica, come la malattia di Alzheimer che è una patologia multifattoriale in cui sono stati individuati diversi geni e loci genetici in pazienti appartenenti a famiglie in cui la malattia è trasmessa con modalità autosomica. 
Anche le patologie cardiovascolari, che rappresentano la maggiore causa di morbilità e mortalità 
nei paesi occidentali, riconoscono una stretta associazione con la iperespressione di geni, specie quelli comuni ai vari fattori di rischio delle patologie. Sono stati identificati geni correlati con i fattori di rischio e sono state valutate delle strategie per comprendere le basi genetiche di queste patologie attraverso studi di genotipizzazione estesi a tutto il genoma. L’identificazione di nuovi geni che giocano un ruolo chiave nelle patologie cardiovascolari rappresenta oggi un obiettivo fondamentale per lo sviluppo di nuovi tools per la terapia e per la prevenzione di queste malattie. La scoperta di nuove associazioni tra geni e fattori di rischio di patologie cardiovascolari permette già oggi di identificare gli individui a rischio, offrendo la possibilità di trattamenti farmacologici personalizzati e/o preventivi.

5. Malattie del metabolismo

Nel corso degli ultimi anni, sono stati compiuti notevoli progressi nella comprensione della patogenesi delle malattie del sistema endocrino a livello molecolare e nella diagnosi e cura di queste patologie. Tuttavia, molto resta ancora da fare per affrontare a livello di scienza di base la complessità biologica e l’eterogeneità genetica delle patologie endocrine-metaboliche e per tradurre in modo continuativo ed efficace i risultati in un reale miglioramento della pratica clinica.
L’elevato impatto sociale ed economico delle malattie metaboliche (diabete, obesità e la così detta sindrome metabolica), unitamente alla crescente richiesta a livello medico e sociale di nuovi strumenti per la loro diagnosi e trattamento, spinge ad esplorare nuove strategie di ricerca.
L’impeto propulsivo fornito da metodologie tradizionali si va oramai estinguendo così come stanno facendo anche le tradizionali linee di ricerca per l’identificazione di farmaci, basate sullo screening di librerie di composti e l’utilizzo di sistemi indicatori semplici di tipo biologico.
C’e’, pertanto, grande necessità di nuovi bersagli molecolari su cui impostare un nuova e razionale fase di ricerca di indicatori diagnostici e targets terapeutici.
Una straordinaria opportunità è rappresentata dalla disponibilità della sequenza del genoma umano e del topo, nonché di molti organismi inferiori, unitamente a quella di tecnologie che consentano l’analisi globale degli eventi molecolari. Tutto ciò ha reso e rende possibile conoscere nuovi “geni” che attraverso i loro prodotti controllano e regolano le vie metaboliche. La conoscenza del ruolo che questi nuovi markers hanno rende possibile l’individuazione di “siti” bersaglio per tools diagnostici e terapeutici.

 

Criteri di strutturazioni della Proposta

Dal punto di vista organizzativo il Programma MERIT prevede la creazione di “reti” per la realizzazione di “clusters” di competenze trasversali in grado di:

  1. creare collaborazioni di ricerca tra gli Istituti del CNR con altri Enti pubblici di ricerca, industrie ed, in special modo, con le Università;
  2. sviluppare progetti di ricerca precompetitivi con imprese del settore; 
  3. eventualmente, porre in essere azioni di spin-off per potere costituire una fonte di finanziamento per gli Istituti.

Le competenze e le piattaforme tecnologiche e metodologiche presenti negli Istituti del CNR coinvolti in questo programma, unitamente a quelle altamente qualificate delle numerose strutture (Università, consorzi e industrie) partecipanti, rappresentano un valore aggiunto nello scenario scientifico internazionale e garantiscono il raggiungimento degli obiettivi.
Per ottenere risultati utili alla identificazione di percorsi innovativi diagnostici (biomarkers, immaging) e terapeutici (farmaci e biotecnologie applicate alla cura) i progetti devono essere programmati in modo razionale partendo dalle conoscenze di biologia cellulare e molecolare ed utilizzando i moderni metodi di “screening” del materiale biologico e le applicazioni di biologia cellulare (cellule differenziate e non in coltura, modelli animali), di biologia molecolare (tecnologie basate sul microarray), di genetica molecolare (genomica funzionale) e di chimica (proteomica e chimica combinatoriale).
I risultati che i progetti si prevede otterranno sono rivolti ad: a) identificare i meccanismi molecolari che governano la trasduzione del segnale e controllano la divisione, la proliferazione, la morte, il differenziamento e l’omeostasi cellulare; b) acquisire le basi conoscitive essenziali per l'identificazione di nuovi bersagli molecolari di interesse oncologico per la progettazione di farmaci mirati da usarsi nella terapia delle patologie presenti nelle tematiche progettuali, che insorgono per alterazione dei suddetti processi biologici.

Sono state presentate 34 proposte che, valutate da un'apposita Commissione, ne ha ritenute ammissibili solo 10 che risultano così suddivise tra 5 tematiche: n° 2 progetti nella tematica “Diagnostica per immagini”, n° 3 progetti nella tematica “Invecchiamento e malattie neurodegenerative”, n° 1 progetto nella tematica “Malattie del metabolismo”, n° 2 progetti nella tematica “Medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale” e n° 2 progetti nella tematica “Oncologia molecolare”.

1. Tematica “Oncologia molecolare”

La tematica “Oncologia molecolare” è presente nel programma MERIT per partecipare e contribuire, con ricerche di “base” ed “applicative”, ad individuare ricadute utili per la diagnosi e la terapia.
I progetti si propongono di studiare i meccanismi molecolari coinvolti nel controllo di processi biologici fondamentali quali il differenziamento, la proliferazione e la morte cellulare in modelli cellulari normali e patologici, utilizzando approcci multidisciplinari.
Tra gli obiettivi programmatici della tematica rientrano le linee di attività riguardanti:

  • la identificazione molecolare e caratterizzazione di geni responsabili delle fasi iniziali della crescita tumorale (utilizzazione di tumori in fase iniziale di crescita o possibilmente lesioni precancerose);
  • la caratterizzazione molecolare di tumori utilizzando modelli in cui si possano distinguere varie fasi della progressione neoplastica, attraverso la tecnologia dei microarrays; (“fingerprinting” molecolare dei tumori e delle rispettive metastasi tumorali);
  • la identificazione e caratterizzazione di nuovi geni iperespressi o downregolati nei tumori utilizzando modelli controllati di cellule tumorali e corrispondenti cellule normali (isolate in vivo con la tecnica della “microdissection”);
  • l’uso di “modelli animali” (trangenici e knockout) per gli studi di genomica funzionale. In particolare i modelli di knock-out perchè permettono di riprodurre una malattia umana e perché possono rappresentare un utile “tool” per la sperimentazione di nuovi farmaci;
  • la individuazione di nuove strategie terapeutiche (gene terapy) o di molecole in grado di agire selettivamente (anticorpi monoclinali) o mediante sistemi di trasporto in grado di agire esclusivamente a livello delle cellule tumorali.

Le attuali attività di ricerca nel campo della “Oncologia molecolare” tendono ad individuare nuovi sistemi, metodologie e protocolli terapeutici per contribuire a produrre conoscenze scientifica e innovazioni produttive indispensabili per migliorare o debellare i tumori.  I progetti a approvati sono stati due:

  1. Sviluppo di nuove molecole come potenziali strumenti per la diagnosi e la terapia dei tumori solidi. 
  2. Biotecnologie innovative in oncologia: applicazioni diagnostiche e terapeutichebnel carcinoma epatico e mammario e nel melanoma.

2. Tematica “Medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale”

La Medicina Rigenerativa rappresenta una vasta area di ricerca che, coinvolgendo attività multidisciplinari e trasversali, determina ricadute in campo scientifico e clinico. Gli interessi della Medicina Rigenerativa si snodano prevalentemente in filoni di ricerca che hanno la finalità di creare nuovi materiali, sostitutivi di tessuti danneggiati, e di sviluppare nuove conoscenze biologiche e mediche per favorire la rigenerazione di tessuti patologici. Queste due linee di attività comportano il coinvolgimento e la stretta collaborazione tra competenze ingegneristiche, biologiche e mediche per sviluppare prodotti e tecnologie applicabili alla medicina rigenerativa sostitutiva mentre per lo sviluppo di tessuti bioartificiali, basati su nanofibre biocompatibili e cellule staminali, sono necessarie competenze ed esperienze in biologia, fisica, chimica e bioinformatica.
Lo sviluppo di sistemi bioartificiali e di biomateriali in grado ricostruire o di rigenerare un tessuto o un organo è sempre più crescente a causa della richiesta di riparazione di organi o tessuti danneggiati da eventi patologici, invecchiamento o traumi.
Gli obiettivi della Medicina rigenerativa e tissutale sono rappresentati dallo sviluppo di nuovi biomateriali polimerici che devono essere progettati per stimolare risposte specifiche cellulari a livello molecolare, come l’attivazione di pathways metabolici coinvolti nel mantenimento, sviluppo e rigenerazione di un tessuto, o di membrane polimeriche, micro e nanostrutturate, che presentano proprietà di selettività, stabilità e biocompatibilità per essere un buon supporto meccanico e chimico per la crescita cellulare.
Le tecnologie proposte dall’ingegneria rigenerativa hanno lo scopo di attivare i processi di riparazione e rigenerazione dei tessuti o di sostituire i tessuti/organi irreversibilmente danneggiati con tessuti/organi ingegnerizzati. Queste metodologie innovative vengono applicate in molti pazienti soggetti a severe patologie o mediante il trapianto di organi o con la sostituzione e riparazione di tessuti specifici. Altro campo di interesse è rappresentato dalla creazione di substrati biocompatibili in grado di permettere l’uso di molecole farmacologicamente attive nelle nuove forme di terapia mirata.
I nuovi substrati biologicamente attivi così come i tessuti bioibridi funzionali creano un evidente vantaggio sia dal punto di vista terapeutico che dal punto di vista economico in quanto favoriscono l’attrazione di investimenti di aziende del settore determinando uno sviluppo economico ed occupazionale locale.

I progetti approvati sono stati due:

  1. Modelli innovativi di riparazione e rigenerazione di tessuti in traumi ortopedici.
  2. Nanofibre biomedicali per l’ingegneria tissutale basata su cellule staminali renali.

3. Tematica “Diagnostica per immagini”

Gli obiettivi dei due progetti presenti in questa tematica sono entrambi volti al miglioramento delle conoscenze delle numerose applicazioni tecnologiche e metodologiche adoperate quotidianamente nell’attività clinica, attraverso l’utilizzo di tecniche sofisticate associate anche con la diagnostica molecolare.
Ai fini scientifici, ma anche e forse soprattutto ai fini pratici, è sempre più sentita l’esigenza di integrare le informazioni acquisite attraverso le tecniche di imaging e biologia molecolare, nel contesto della singola malattia e del singolo paziente. Il risultato di questa integrazione dovrà consentire una migliore comprensione degli aspetti fisiopatologici e clinici, ma potrà portare allo sviluppo di percorsi diagnostico-terapeutici personalizzati e più efficaci. Si tratta di un campo di ricerca con un impatto del massimo rilievo per il sistema sanitario e più in generale per la società. Il perseguimento di questo fine richiede la compartecipazione di competenze specifiche per i diversi aspetti tecnologici e clinici che possono essere realizzate solo attraverso una rete integrata alla quale concorrano esperti di diversi settori.
La tematica “Diagnostica per Immagini” comprende due progetti che rispondono pienamente alle finalità dell’iniziativa MERIT e sono coerenti con gli obiettivi specifici delineati nella premessa. I due progetti sono strutturati secondo una logica interna che ha una validità a se stante e che perseguono attraverso linee di ricerca coerenti e indipendenti gli obiettivi propri della tematica.

I progetti approvati sono stati due:

  1. Sviluppo di Metodologie per l’Estrazione e l’Integrazione delle Informazioni Diagnostiche finalizzate a definire percorsi clinici terapeutici personalizzati in patologie ad elevato impatto sociale (MEInID).
  2. Sviluppo di strategie innovative per il monitoraggio delle neoplasie mediante tecniche combinate di Imaging in vivo ed ex vivo: applicazioni in patologia mammaria e cerebrale.

L'istituto capofila del Progetto MEInID è l'Istituto di Biostrutture e Bioimmagini (IBB). MEInID è stato l'unico progetto ad essere approvato con il massimo punteggio di valutazione, pari a 100/100. 

4. Tematica “Invecchiamento e malattie neuro degenerative”

L’obiettivo generale del programma di ricerca vuole affrontare il problema delle patologie conformazionali, ed in particolare quelle correlate con le patologie dell’invecchiamento e la neurodegenerazione, adottando un approccio multidisciplinare. Questo permetterà di sfruttare al meglio le differenti competenze scientifiche, aggregate nei tra macroprogetti tematici per lo svolgimento delle attività sperimentali, con l’obiettivo di delineare uno scenario quanto più multifattoriale in relazione ai molteplici aspetti, molecolari ed eziopatologici, che caratterizzano il tipico quadro clinico delle malattie neurodegenerative. Ciascun obiettivo si caratterizza per una forte connotazione interdisciplinare che si concretizza nella combinazione di studi molecolari-strutturali e biochimico-funzionali proiettati ad approntare nuove metodologie per la definizione di biomarcatori per la diagnosi e la terapia, nonché allo sviluppo di appropriati modelli in vitro e in vivo per lo studio e la validazione dei fenomeni molecolari associati a queste patologie e per lo sviluppo di nuovi composti potenzialmente attivi.
I progetti inseriti nella tematica intendono studiare gli eventi iniziali che portano alla formazione dei processi degenerativi. Le alterazioni correlate con l’invecchiamento riconoscano più eventi fondamentali come l’aggregazione di peptidi o proteine che polimerizzano in modo abnorme, aggregazioni correlate con il ruolo svolto dagli ioni metallici che modificano le proprietà strutturali, biologiche e dinamiche dei peptidi amiloidogenici; ovvero modificazioni di meccanismi complessi
disregolati per le alterazioni strutturali delle proteine o dei recettori, o correlati ai sistemi di regolazione della produzione di radicali dell’ossigeno.
Altro obiettivo è quello della identificazione, dello studio e dello sviluppo a livello preclinico di nuovi composti potenzialmente attivi per migliorare le funzioni degenerative associate con l’invecchiamento.
I progetti presenti in questa tematica vogliono studiare lo sviluppo e la degenerazione in vitro su cellule isolate per identificarne la rete di interazioni e la gerarchia di eventi molecolari. In particolare si porrà attenzione specie ai markers molecolari che attivano geni codificanti fattori trascrizionali che rivestono un ruolo rilevante nel differenziamento e mantenimento ed attività dei neuroni. Saranno utilizzate linee cellulari dopaminergiche con una alterata funzione di Nurr1. Poiché i meccanismi epigenetici estendono il potenziale di informazione delle cellule di un organismo, saranno studiate tali modificazioni durante il differenziamento dopaminergico e la neurogenerazione, tali conoscenze saranno rilevanti anche ai fini degli altri progetti tematici con particolare riguardo per la schizofrenia.
Gli studi genetici clinici saranno soprattutto:

  • studi di associazione caso-controllo indispensabili per identificare i profili genomici individuali correlati al rischio di malattia ed al rischio di sviluppare effetti indesiderati motori e non-motori della terapia dopaminergica (discinesie ed allucinazioni) nelle neurodegenerazioni;
  • studi di associazione genetica in patologie che insorgono nell’età avanzata. Mediante linkage in popolazioni eterogenee si vogliono identificare geni implicati nei fenotipi complessi per valutare se siano fortemente influenzati da variabili confondenti e di difficile osservazione.

Per raggiungere questo obiettivo lo studio è stato focalizzato verso l’analisi genetica di popolazioni isolate e fondatrici, cioè derivanti da un numero ristretto di individui “fondatori” e che hanno subito poca influenza da popolazioni esterne. In queste popolazioni speciali il numero di geni e/o di varianti geniche coinvolte sono ridotti al minimo, e quindi è più alta la possibilità di trovare un’associazione significativa, mentre è più bassa la possibilità che tale associazione sia dovuta al caso.

I progetti approvati sono stati tre:

  1. Basi molecolari delle sindromi degenerative correlate con l’invecchiamento.
  2. Approccio integrato clinico e sperimentale allo studio dell’invecchiamento cerebrale e delle malattie neurodegenerative: basi molecolari, epidemiologia genetica, neuroimaging multimodale e farmacogenetica.
  3. Sviluppo di nuove strategie farmacologiche per il trattamento delle disfunzioni cognitive associateall’invecchiamento e ai disturbi psichiatrici, con particolare riferimento alle psicosi ed alle malattie neurodegenerative.

5. Tematica “Malattie del metabolismo”

La prevalenza globale del diabete (tutte le forme) è, attualmente pari a 246 milioni. Ciascun anno, altri 7 milioni di individui, - 13 persone al minuto – svilupperanno il diabete mentre quasi 4 milioni di decessi avverranno a causa di questa malattia. Oltre alla sofferenza umana, il diabete impone costi economici non più tollerabili, specialmente a causa delle complicanze croniche. Questi costi sono imputabili principalmente alle necessità dell’assistenza al paziente ed alla perdita di produttività conseguente all’invalidità ed alla mortalità prematura. Nel 2007, la spesa sanitaria imputata al trattamento ed alla prevenzione del diabete nel mondo ha superato i 140 miliardi di euro.
Il diabete tipo 2 è il principale responsabile dell’attuale epidemia di diabete e causa la maggior parte dell’eccesso di mortalità e di morbilità che accompagna la malattia. Il diabete tipo 2 è una malattia multifattoriale, nella quale il rischio individuale è determinato da una complessa interazione fra fattori genetici ed ambientali. Il preoccupante incremento della prevalenza del diabete tipo 2 (e della relativa mortalità) costituisce l’esito di profondi cambiamenti nella modalità di esposizione a stili di vita predisponenti all’obesità. Allo stesso tempo, l’evidenza che il diabete tipo 2 e diversi suoi tratti intermedi siano ereditari sottolinea il ruolo della variabilità genetica nel modulare la risposta individuale all’ambiente.
L’obesità ed il Diabete di Tipo2 sono legati in modo causale. L’aumento del peso corporeo induce insulino-resistenza attraverso diversi meccanismi, contribuendo al rischio di diabete. L’inattività fisica, causa e conseguenza del sovrappeso, contribuisce anch’essa all’insulino-resistenza. I dati dell’ International Obesity Task Force prodotti per il World Health Report del 2002 indicano che, nei Paesi occidentali, circa il 90% del diabete tipo 2 è attribuibile all’obesità, mentre l’obesità in età pediatrica è responsabile dell’insolita e prematura diffusione del diabete tipo 2 nei bambini, particolarmente difficile da gestire.
Obesità e diabete di tipo 2 sono entrambe malattie geneticamente determinate. Tuttavia l’identità dei 
geni responsabili ed i meccanismi attraverso i quali essi operano nella patogenesi di queste due condizioni sono ancora in gran parte sconosciuti. Sino ad oggi, gli interventi di salute pubblica messi in opera e le terapie disponibili non sono state in grado di controllare la crescente epidemia di obesità e diabete. Pertanto, identificare nuovi geni e le relative molecole effettrici rappresenta una importante priorità dalla quale ci si attende l’individuazione di bersagli farmacologici precedentemente non sfruttati per il trattamento e, possibilmente, la prevenzione di obesità e diabete tipo 2.
Vi sono già evidenze consolidate che molti casi di diabete possano essere prevenuti. Programmi intensivi finalizzati a modificare lo stile di vita del paziente con il diabete tipo 2 hanno dimostrato considerevole efficacia nel ridurre l’incidenza del diabete in soggetti a rischio. Tuttavia, l’implementazione immediata e su larga scala dell’intervento sullo stile di vita è risultata difficile da raggiungere al di fuori dei trials clinici, sottolineando ulteriormente l’importanza di migliorare l’efficacia e la precisione del trattamento attraverso una migliore comprensione della eziologia genetica e molecolare della malattia. Sebbene la genetica venga spesso vista come uno strumento di drug discovery, è invece più immediatamente applicabile la nozione che la presenza di particolari varianti genetiche influenza la risposta individuale alla terapia. Per questo, dall’identificazione della variabilità genetica associata al diabete tipo 2 è attesa una guida nell’uso personalizzato dei farmaci nella clinica.
Una migliore comprensione della eziologia genetica del diabete tipo 2 consente anche l’acquisizione di informazioni prognostiche più accurate a riguardo del rischio di complicanze e dell’evoluzione clinica della malattia. Individui portatori di mutazioni della glucochinasi, per esempio, presentano una iperglicemia stabile e un basso rischio di complicanze macrovascolari, mentre pazienti con mutazioni dei fattori di trascrizione HNFs presentano solitamente un decorso più progressivo. 
Forse, l’effetto più attraente della comprensione dell’eziologia genetica del diabete tipo 2 proviene dagli studi di genomica funzionale finalizzati a definire come specifici geni interagiscano con la dieta, l’attività fisica ed altri spetti dello stile di vita nel controllo del metabolismo intermedio. Da queste informazioni ci si attende la possibilità di individuare soggetti ad alto rischio e di determinare quali particolari combinazioni e tipo di dieta, programma di esercizio fisico e farmacoterapia possano essere adottati per prevenire in maniera ottimale l’esordio dell’ iperglicemia. Consegue che l’individuazione dei geni di rischio rappresenti un settore di sviluppo molto importante per la prevenzione ed il trattamento del diabete.

Il progetto approvato è stato:

  1. Nuovi “networks” molecolari per il controllo dell’omeostasi energetica: implicazioni per il Diabete di Tipo 2 e l’Obesità.

 

Obiettivi generali e risultati attesi

Promuovere nuove e innovative attività di ricerca nel Mezzogiorno d’Italia è l’obiettivo del programma MERIT.
Con questo obiettivo l’iniziativa si prefigge di creare nuove conoscenze e di sviluppare:

  1. nuove e diversificate aree di attività produttiva rivolte a percorsi innovativi diagnostici e terapeutici;
  2. strategie avanzate per il potenziamento di attività di ricerca fondamentale e di nuove tecnologie.

Più obiettivi caratterizzanti sono previsti nel Protocollo d’Intesa dell’iniziativa MERIT ma tutti sono strettamente correlati alla possibilità di “collegare in rete, con specifico riferimento al settore della ricerca biomedica, gli operatori nazionali di ricerca più qualificati su progetti concordati in modo selettivo”. La principale finalità dell’iniziativa è, dunque, quella di creare un sistema per facilitare l’aggregazione di competenze allo scopo di ottenere ricadute sperimentali e applicative nel campo della ricerca biomedica.
La convergenza di competenze ed esperienze diverse su progetti concordati creerà le condizioni per determinare ricadute in aree competitive creando nuove opportunità per lo sviluppo di attività e di cooperazioni scientifiche cioè le condizione indispensabili per creare “sviluppo” scientifico ed economico. Le cinque aree tematiche sono di rilevante importanza in quanto si inseriscono in settori strategici della ricerca biomedica, in campi in forte espansione con ricadute dirette sia in termini di innovazione che di promozione della salute pubblica.
Con l’attuazione del Programma MERIT si ha l’opportunità di creare importanti ricadute non solo economiche ma anche sociali. Producendo, infatti, nuove conoscenze si determinerà un miglioramento delle condizioni di vita (prevenzione delle malattie), una diminuzione della mortalità (farmaci innovativi), un decremento della spesa sanitaria (nuove tecnologie per la diagnosi e la cura) e, di conseguenza, lo sviluppo di nuova economia (industrie biotech). 
Dei 34 progetti presentati solo dieci sono stati ritenuti validi e ne costituiscono il “Programma di ricerca 
MERIT”. Essi sono distribuiti in modo differente nelle cinque tematiche:

  1. due progetti sono presenti nella tematica “Diagnostica per immagini”, vi partecipano sei unità di ricerca del CNR, quattro unità presenti in strutture universitarie e quattro unità che operano in Fondazioni, industrie e consorzi;
  2. tre progetti sono presenti nella tematica “Invecchiamento e malattie neurodegnerative”, con la partecipazione di dodici unità di ricerca del CNR, cinque unità presenti in strutture universitarie e di unità che operano una industriale e tre presenti in consorzi;
  3. un solo progetto, che aggrega numerose unità su un obiettivo chiaro e ben definito, nella tematica “Malattie del Metabolismo” che ha una composizione formata da sei Unità del CNR, tre unità presenti in strutture universitarie e una unità industriale e una in un consorzio;
  4. due progetti sono presenti nella tematica “Medicina Rigenerativa e Ingegneria tissutale”, vi partecipano due unità di ricerca del CNR, due unità presenti in strutture universitarie ed una di un consorzio;
  5. due progetti sono presenti nella tematica “Oncologia molecolare”, vi partecipano otto unità di ricerca del CNR, sei unità presenti in strutture universitarie e due presenti in consorzi.

In tale ambito assume rilevanza di fondo l’aspetto strategico che presentano le linee di ricerca individuate nei dieci progetti che vanno a configurare un piano di attività conforme a quanto richiesto dall’intesa di programma. Nelle cinque tematiche vengono aggregate competenze ed esperienze multidisciplinari presenti in settori tra loro adiacenti ma che puntano verso l’obiettivo generale della crescita culturale, scientifica ed economica del Mezzogiorno.Il raggiungimento degli obiettivi è garantito dalla rilevanza strategica ed originalità del progetto nelle specifiche tematiche, dalla esperienza del responsabile scientifico e delle strutture partecipanti negli specifici campi di interesse, dalla chiarezza degli obiettivi e dei risultati attesi ed, infine, dalla certezza dei finanziamenti necessari per lo svolgimento delle attività.
I risultati che ci si attende di ottenere con le attività ricerca svolte nell’ambito del “Programma” differiscono a seconda delle tematiche:

  1. nella tematica “Diagnostica per immagini” prevalgono interessi di tipo metodologico in ricerche avanzate, cliniche e sperimentali, che vedono applicazioni di tecnologie di “imaging” associate con sperimentazioni di biologia molecolare;
  2. nella tematica “Invecchiamento e malattie neurodegnerative” sono prevalenti due linee di attività che bene si integrano tra loro: una in cui prevalgono attività di ricerca fondamentali per lo studio delle cause e delle alterazioni dei sistemi molecolari che portano all’invecchiamento tissutale ed alle neurodegenerazioni, l’altro che ha un approccio applicativo con lo studio di molecole farmacologicamente attive;
  3. la tematica “Malattie del metabolismo” è formata da una sola linea di attività ben definita e che ha il compito di chiarire il ruolo di un nuovo “gene di rischio” implicato nel meccanismo di due tra le patologie metaboliche con maggiore incidenza nel mondo: il diabete e l’obesità;
  4. la tematica “Medicina rigenerativa ed ingegneria tissutale” rappresenta una area di ricerca che per le sue ricadute applicative in campo clinico e produttivo è di grande interesse. In questa tematica sono attese ricadute applicative in due differenti campi di interesse clinico-biologico: la possibilità di ottenere “scafolds” per la terapia dell’insufficienza renale e materiale biologicamente valido per la rigenerazione dei tessuti;
  5. la tematica “Oncologia molecolare” ha due linee di attività, entrambe prevalentemente di ricerca di base con attività anche rivolte alla ricerca di molecole farmacologicamente attive.